感应加热技术在治疗肿瘤中的应用

磁感应治疗技术是一种新型的肿瘤治疗技术，它是基于铁磁介质在交变磁场下所具备的升温能力，使铁磁介质适形分布于患者肿瘤组织中，在外加交变磁场作用下，肿瘤局部快速形成高温区，从而实现瞬间杀灭肿瘤的目的^[1]。20世纪60年代，Gilchrist提出了磁靶向肿瘤热疗的概念，为肿瘤治疗带来了新的契机。随着纳米技术及磁性颗粒的发展，磁热疗手段不断得到提高，磁感应热疗所用的介质也不断得到发展，根据所用磁性材料的尺寸可以分为毫米级磁介质、微米级磁介质和纳米级磁介质3类。
20世纪90年代微纳米级磁介质磁性脂质体和磁流体热疗研究的广泛展开，克服了原有加热技术的不足，精确地将肿瘤组织加热到有效治疗温度并能维持一定时间，在确保肿瘤组织受到毁灭性伤害的同时又可避免正常组织的过热受损。
在微纳米磁性颗粒热疗发展的同时，铁磁热籽感应加温治疗也得到较大发展。20世纪90年代初，动物实验发现热籽可以对兔黑色素瘤和VX2瘤进行有效治疗。而在临床应用方面，欧美学者对此做了大量研究，尤其是利用热籽治疗脑部肿瘤和前列腺肿瘤的研究较有成效。例如，Kida等在20世纪90年代对热籽的脑部肿瘤治疗进行了大量临床研究并取得一定的治疗效果。在热籽治疗前列腺癌的研究中发现，利用热籽对其进行治疗是可行的并具有很好的耐受性。

二 磁感应治疗技术的研究现状

1. 毫米级热籽与支架磁感应治疗的实验研究进展

热籽在交变磁场下通过适形分布于肿瘤组织中对治疗区域进行热疗起到杀灭肿瘤细胞的目的，细胞实验与动物实验是这一技术的研究基础。自从提出这一技术之后，就有许多的生物学家、医学家和工程、材料领域的学者不断地进行努力。我们仅仅总结近几年的一些代表性的基础研究(表1)。

2. 毫米级磁介质近年临床研究情况

毫米级磁介质是在3种磁介质中进行临床试验较多的一种，已经在临床试验中取得了较好的消退率，而且比较安全。国外对于毫米级磁感应介质临床试验和研究主要集中在热籽和支架两种介质。
(1)热籽
热籽一般用来加热深部肿瘤，多为合金材料，有些表面镀一层对人体无害的包膜。国外学者针对热籽的临床研究主要集中在于前列腺癌(表2)和脑部肿瘤的治疗。美国爱荷华大学Tucker RD^[6，7]的研究组，长期进行前列腺癌的自控温热籽的治疗研究，并分别于2002~2005年报告了利用居里点温度为70℃的钯—钴热籽的治疗研究。研究中，热籽植入间距小于1cm，结果发现加热后可在植入区域产生连续的坏死区，而热籽阵列外部几乎未见坏死，患者体内前列腺特异抗体明显升高，8周后抗体水平低于治疗前抗体水平。美国的加州大学和德国的洪堡大学也进行热籽的临床试验，选择的病例大都为前列腺癌。另外，在热籽治疗脑部肿瘤方面也取得一定治疗效果。Stea B等^[8]人对28例恶性胶质瘤患者进行热籽植入热疗联合放疗，治疗组中位生存期达20.6个月。
(2)支架
金属支架通常用来治疗食道癌等腔管性肿瘤。与传统的腔内热疗相比，网状支架可增加肿瘤的受热面积，磁感应加温治疗提高肿瘤的温度，使加温的疗效得到提高。Akiyama等^[9]对金属食管支架早期临床磁感应加温治疗进行了研究，选取18例吞咽困难的食管癌患者，Ⅱ期1例，Ⅲ期10例，Ⅳ期7例，肿瘤为T3/T4。其中13例接受了同期的磁感应加温联合化学药物治疗，5例接受了同期磁感应加温联合放射治疗和化疗。整个治疗过程中，患者耐受良好，磁感应治疗过程中，患者在治疗的局部有轻微的热感，没有与磁感应加温治疗相关的并发症发生。

3. 微纳米磁流体的实验研究进展

目前磁性纳米颗粒的研究大多处于基础研究阶段，主要为细胞实验和动物实验，临床实验尚不成熟，但其卓越的承载性和可控性，仍使其在热疗、核磁共振、放射化学治疗、基因载体以及免疫检测方面潜力巨大。一方面，磁性纳米颗粒的靶向性和控释性降低了肿瘤化疗治疗的全身毒副作用和体内消除速率，达到高效低毒治疗肿瘤的作用。另一方面，磁性纳米粒的小粒径使其可应用于肿瘤栓塞治疗。此外，纳米粒子可通过细胞分裂进入子代细胞的特性使其可以在体内长期发挥作用，降低患者治疗过程中的不适感。
(1)磁流体用于磁感应热疗
德国科学家Jordan等对磁流体在交变磁场下的热疗进行了大量的研究。他将磁流体注入C3H大鼠乳腺癌移植瘤内，在交变磁场下，磁性微粒吸收能量升温至47℃，对肿瘤细胞有良好的杀伤能力。同时证实，细胞对纳米粒子有一定的吞噬作用，可以将50%的纳米粒子传递给子代细胞，使其持续具有热疗的作用。此外，Jordan等^[13]还针对不同高分子材料包裹的纳米粒子对细胞的亲和程度进行研究，发现氨基硅烷包裹的磁性纳米颗粒的细胞结合能力优于葡聚糖。
磁流体的“热旁观者效应”对热疗也发挥重要作用。Wada等^[14]将磁流体注射到金黄仓鼠的舌部一侧，通过改变交变磁场的强度使舌的一侧温度保持在43℃~45℃。在随后的研究中，Wada等又将磁流体注射到金黄仓鼠的DMBA诱发舌癌中，置于频率为500kHz的交变磁场下，证实热疗的有效性。
(2)磁流体用于药物和基因载体
磁流体还作为药物和基因的载体，在外加磁场等方法下将药物和基因导入到特定的病灶部位并定位释放和调控细胞周期，对肿瘤进行治疗。磁性纳米载体具有转染效率高、靶向性好、低组织细胞毒性等优点。磁转染方法不但比传统转染方法效率大幅提高，而且目的蛋白的表达时间也大大缩短。韩国学者Lee CH等^[15]比较了磁转染和传统转染试剂FuGENE6对小鼠胚胎干细胞D3的转染能力，转染的外源基因是绿色荧光蛋白。实验发现，磁转染方法的细胞转染率高达45%而FuGENE6转染率仅为15%；进一步研究发现，磁转染的小鼠胚胎干细胞传50代后，外源基因绿色荧光蛋白还能表达，而胚胎干细胞的分子标志也保持不变。
(3)其他
国内学者对磁性微(纳)米颗粒的制备和性能以及与药物、基因、抗体等连接构建复合粒子方面也进行了大量的研究。唐劲天等^[16]对于交变磁场下磁性纳米粒子的升温情况和检测技术进行了探索，建立了模拟血管床测温装置，为磁感应加温生物学模拟提供了依据。同时，李贵平等^[17]人将抗HER-2/neu单抗和抗CEA单抗与纳米粒子结合进行靶向性研究，发现其有较高的与靶细胞或靶部位的结合能力。
随着研究深入，主动靶向性磁流体的研制成为新的研究热点，如何增强纳米粒子特异性主动识别靶部位的能力是进一步提高磁流体治疗肿瘤的关键。Ingrid Hilger等^[18]人用抗HER-2/neu单克隆抗体修饰右旋糖苷包裹的磁性纳米颗粒与乳腺癌细胞共培养，结果显示其具有特异性结合细胞的能力并有良好的升温效果。此外，主动靶向性研究还选取了抗癌胚抗原单抗、叶酸、低密度脂蛋白、促黄体素释放激素、鸟苷酸环化酶等配体对磁性纳米粒子进行修饰，均证实磁性纳米粒子靶向性结合特定组织和细胞的能力。

4. 微纳米磁流体的临床研究进展

随着磁流体研究的不断深入，国外学者对磁流体的临床应用也进行了一定的探索。目前德国MagForce公司已有MagForce mNanoparticles磁流体临床试用，临床成功治疗25例患者。
2005年Johannsen等^[19]报道了首例使用磁流体进行磁感应加温治疗肿瘤患者的临床病例。患者为前列腺癌放射治疗后局部复发的病人，在全麻下经直肠超声(TRUS)和X射线透视引导下使用多孔导板和18G针头向前列腺内注射磁流体，注射量为0.2ml/cm³，选取场强为4.0~5.0kA/m的交变磁场。患者在6周内接受了6次加热治疗，CT检查发现6周后磁流体在前列腺内的沉积仍清晰可见，说明纳米磁性颗粒至少可以在肿瘤组织内保持稳定数周，不会被巨噬细胞吞噬。这例报道显示了磁流体用于临床治疗的可行性，磁流体在肿瘤组织内可长期、稳定地存在，患者对磁性材料和交变磁场都表现出良好的耐受性。
后期，Johannsen等开始I期临床试验，评价局部复发的前列腺癌使用磁流体热疗联合放射治疗的可行性、毒副作用和对患者生活质量的影响。2007年，Johannsen等^[20]对10名活检证实局部复发但不适合或拒绝手术的前列腺癌患者进行了磁流体I期临床试验，结果证实磁流体加温治疗复发性前列腺癌是可行的。
2006年Wust等使用磁流体进行了多种实体肿瘤热疗实验并进行了治疗后的临床评估，包括宫颈癌、卵巢癌、和直肠癌患者，研究结果证实患者对注射磁流体并进行磁感应加温是可以耐受的，没有或仅有轻微的副作用。Maier-Hauff K等^[21]于2007年报道了磁流体加温治疗复发的多形性恶性胶质瘤的可行性和耐受性的研究，结果肿瘤得到了有效的控制，患者的生存期延长了2.7~11.5个月。

三 磁感应治疗设备的研发现状

1. 国外磁感应治疗设备发展

以磁性介质为产热介质进行热疗是20世纪出现的新方法，针对这一治疗方法的设备研究得到较快发展。我们将20世纪至今国外的磁感应治疗设备发展情况进行了总结(表4)。
通过上表可以发现，在近十年以来，国外磁感应治疗设备的更新发展较为迅速，尤其是德国的Jordan研究组在此方面做出了极大地努力，他们与德国柏林Magforce公司联合研制出MFH-300F型磁感应热疗机(图1)，已用于临床治疗，促进了肿瘤磁感应治疗的临床应用。

2. 国内磁感应治疗设备发展

近年来，国内清华大学、东南大学、上海交大、复旦大学、湘雅医学院等科研机构在交变磁场加热设备方面也进行了大量的研究。2004年东南大学吴亚、孙剑飞研发出交变磁场小型实验加热模拟装置。
清华大学与广东工业大学研究小组通过多年的研究，开发完成了肿瘤动物热疗设备样机。该样机两极间隙为300mm，工作频率40kHz，磁场强度最高20kA/m。2007年，清华大学唐劲天研究小组对肿瘤热疗样机进行改进，研制出第三代用于临床实验的热疗机，提高了加热治疗的准确性和可控性(图2)。

四 磁感应治疗技术的展望

作为一种新兴的治疗方法，磁感应热疗技术不可避免的存在一些问题，主要集中于磁介质和磁感应交变磁场机制的研究和治疗部位无创测温研究等方面：
(1)毫米级磁介质热籽在组织中可能会因磁场的作用力或其他方面的原因而移位；
(2)植入体内的磁介质会对一些影像学检测产生干扰；
(3)磁介质在体内分布的不均及重新分布；
(4)微纳米级磁介质在体内的排出机制尚需深入研究；
(5)磁介质在交变磁场产热效率低的问题。
国内外学者正积极研究和探索解决相关问题的有效途径，特别是最近20年，交叉学科的飞速发展大力推动了磁感应治疗研究的进展。已有的试验和临床研究证明磁感应加温治疗在治疗实体瘤方面是可行且可耐受的，疗效确切副作用小。而且与传统治疗手段相比，磁感应治疗技术具有以下优点：
(1)与手术治疗相比创伤较小；
(2)与传统热疗相比可重复治疗；
(3)既可高温杀灭肿瘤，又可激发机体主动免疫；
(4)可实现肿瘤靶向热疗；
(5)治疗时间短、范围广。
目前磁流体加温治疗的II期临床试验正在进行中，其局部注射后良好的组织内存在的稳定性和极佳的能量吸收特性决定了磁流体加温治疗的可重复性和高效性，为其广泛用于肿瘤治疗提供了坚实的基础。我们有理由相信，肿瘤磁感应治疗技术必将走向临床，实现肿瘤的准确高效治疗。

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